Vampire Hunter D foregår 10.000 år ude i fremtiden, hvor mennesker lever i frygt for vampyrer. Det er dog ikke den eneste trussel, for der findes andre monstre og overnaturlige fænomener. Kvinden Doris bliver angrebet af en vampyr, der udser sig hende som sin nye hustru, så hun hyrer vampyrjægeren D til at beskytte hende. Det bliver dog en hård mission for D, for han skal ikke kun bekæmpe vampyren, men også hans loyale følge af mutanter

Året er 2019, 30 år efter at Tokyo under 3. Verdenskrig blev ødelagt af et hemmeligt udviklet våben. Neo-Tokyo har nu rejst sig af asken – en mørk og farlig megalopol, befængt med bander og terrorister. Regeringen er korrupt og har kun svag kontrol med det magtfulde militær, der beskytter byen mod totalt kaos, og som med magt tilbageholder fortidens hemmeligheder. Barndomsvennerne Tetsuo og Kaneda befinder sig pludselig midt i en af disse hemmeligheder, da deres motorcykelbande tilfældigt havner i en militæraktion. Tetsuo tages til fange og udsættes for en række eksperimenter, der giver ham overnaturlige psykologiske evner. Desværre løber Tetsuos evner løbsk, og han langer ud efter den verden, der igennem hele hans liv har undertrykt ham. Intet kan stoppe Tetsuos destruktive kraft – undtagen måske den dreng, der sidst lagde Tokyo i ruiner – Akira!