Bygger på historien bag det populære spil "Final Fantasy VII". Der er nu gået to år, siden Midgar blev omdannet til den ruin, der står som mindesmærke over de ofre, freden kostede. Men nu står verden over for en ny katastrofe. En mystisk sygdom spreder sig med lynets hast, og gamle fjender begynder igen at røre på sig. Derfor må Cloud, som lagde sit helteliv bag sig for at leve i ensomhed, endnu en gang træde ind i arenaen...

Troubled gymnasieelev Makoto ankommer i Tokyo til at hævne fra en tidligere hændelse. Han falder i kærlighed ved første blik med Ai (Emi Takei), en datter opvokset i en sund familie. Omkring Makoto og Ai er Iwashimizu (Takumi Saito), der har følelser for Ai og Gamuko (Sakura Ando), en bande medlem, som øjne Makoto.

De eventyr eksploderer i aktion med debut af Mewtwo, en bio-manipuleret Pokemon skabt ud fra DNA Mew, den sjældneste af alle Pokemon. Fast besluttet på at bevise sin overlegenhed, Mewtwo lokker Ash, Pikachu og andre til en Pokémon kamp som ingen før. Mewtwo vs Mew. Super-kloner vs Pokemon. Det er den ultimative opgør ... med den meget verdens fremtid på spil!

Da den regerende shoguns bestialske bror, Naritsugu, går over stregen i drab og voldtægter, hyres samuraien Shimada til at gøre en ende på udyret. Shimada samler 13 toptrænede samuraier, der skal op mod overmagten i form af Naritsugus hær bestående af mindst 200 mand. Men Shimada har en plan, der kulminerer i et 50 minutter langt vildt, vanvittigt og visuelt opgør, der overgår alt, hvad man tidligere har set i genren.

Efter at have takket ja til en invitation fra en mystisk træner møder Ash, Misty og Brock Mewtwo – en kunstigt fremstillet Pokémon, der ønsker at komme i kamp.

I denne direkte-til-video efterfølger til Pokémon: The First Movie, Ash, Misty og Brock fortsætte udforske Johto regionen, så har for at redde Pikachu efter Jessie og James fra Team Rocket ...