The Magicians er baseret på Lev Grossmans populære bogserie og følger Quentin Coldwater – en meget intelligent, men socialt tilbagetrukket fyr i 20’erne, der i al hemmelighed er besat af fantasy-romaner om det magiske land, Fillory. Quentin bliver optaget på et meget hemmelighedsfuldt, eksklusivt college for magi i den nordlige del af delstaten New York, hvor han gennemgår en grundig uddannelse i moderne trolddomskunst.

En ung kvindes mystiske død under en ferie starter en traumatisk dominoeffekt.

Serien følger to FBI-agenter – Fox Mulder, spillet af David Duchovny, og Dana Scully, spillet af Gillian Anderson – i deres undersøgelser af usædvanlige sager, der ofte er af en paranormal natur. F.eks. sager om folk, der er blevet bortført af rumvæsener, eller folk der har været i kontakt med overnaturlige mennesker og andre skabninger.