Serien følger to FBI-agenter – Fox Mulder, spillet af David Duchovny, og Dana Scully, spillet af Gillian Anderson – i deres undersøgelser af usædvanlige sager, der ofte er af en paranormal natur. F.eks. sager om folk, der er blevet bortført af rumvæsener, eller folk der har været i kontakt med overnaturlige mennesker og andre skabninger.

Den smukke teenageheks Sabrina Spellman (Melissa Joan Hart) bor sammen med sine to tanter Hilda (Caroline Rhea) og Zelda (Beth Broderick), der også har overnaturlige evner, og deres talende kat, Salem (med stemme af Nick Bakay). Heksenes Råd gav for længe siden tanterne ordre til at indføre Sabrina i heksekunsten, når hun fyldte seksten år. Nu kan hun spise frokost i Paris og alligevel nå tilbage til biologi! TV-serien, der tryllebandt millioner af seere hver uge, kombinerer på fantastisk vis det overnaturlige med et helt naturligt teenageliv. Følg med Sabrina, kæresten Harvey (Nate Richert), veninden Jenny (Michelle Beaudoin) og rivalinden Libby (Jenna Leigh Green) til deres yndlingspizzeria, The Slicery. Når de altså ikke lige er i gang med at irritere deres lærer, Mr. Pool (Paul Feig).