Serien viser en masse forskellige mordsager som for det meste foregår i Las Vegas. Herefter skal CSI holdet bedre kendt som "Las Vegas Crime Lab" opklare mordet og finde morderen.

Patrick Jane arbejdede som clairvoyant blandt andet på tv, men stoppede da seriemorderen Red John dræbte hans kone og datter. Han holdt derefter op med at påstå, at han havde overnaturlige evner og er nu meget skeptisk overfor alle, der siger, at de har disse evner. Dog er han noget af en menneskekender. Han kender meget til psykologi, er meget observant, han kan bruge hypnose og har en meget god hukommelse. Derfor er han for eksempel i stand til at se om folk lyver ved at kigge på deres kropssprog. Han bruger mange forskellige teknikker til at se om folk lyver, fx om deres puls er uregelmæssig eller de rødmer. Disse evner har han valgt bruge til at hjælpe California Bureau of Investigation (CBI) med at fange Red John. Men der er også mange andre sager, hvor bureauet kan bruge hans hjælp.

Til at starte med omhandler serien tvillingerne Brenda og Brandon Walsh, som sammen med deres forældre, Jim og Cindy, rejser fra en Minneapolis-forstad i Minnesota til Los Angeles-forstaden Beverly Hills. Den første del af serien bevidner om den forandring, det er at flytte, og om hvordan man får nye venner og udlever sine drømme. Blandt andet får Brenda en kæreste som er den hotteste fyr på hele West Beverly High, og Brandon finder ud af, at der skal arbejdes hårdt for at kunne få, hvad man har lyst til.

I 1972 blev en jægerenhed idømt fængselsstraf af militærretten for en forbrydelse, som de ikke havde begået. Jægersoldaterne flygtede med det samme fra et højsikkerhedsfængsel og søgte tilflugt i Los Angeles’ underverden. I dag arbejder de som lejesoldater og er stadig eftersøgt af myndighederne. Hvis du har et problem, som ingen andre kan løse, kan du hyre the A-Team. – hvis du ellers kan finde dem...

Den tidligere engelsklærer på gymnasiet og den berømte mysterieforfatter Jessica Fletcher har en gave til at løse mysterier. Ser du, det ser ud til, at mord følger hende rundt, uanset om det er til husene hos hendes tilsyneladende uendelige antal venner, niecer og nevøer, eller lige i hendes hjemby Cabot Cove, Maine. Jessica får nogle gange hjælp af sin ven Dr. Seth Hazlitt eller den lokale sherif, Amos Tupper og Tuppers efterfølger, Mort Metzger, en tidligere politimand i New York. Nogle gange, senere i serien, fungerede Jessica kun som fortæller. I senere sæsoner flyttede Jessica til Manhattan for at undervise i kriminologi ved det fiktive Manhattan University.