Siden deres barndom har Jacques og Enzo konkurreret i at dykke længst og dybest, og som voksne fortsætter de denne dyst. Enzo er blevet verdensmester, Jacques arbejder i videnskabens tjeneste, men stadig er det ikke helt klart hvem af dem, der er den bedste. Og de føler begge, at spørgsmålet må opklares.

På et benedictiner kloster i 1327 dør en munk under mystiske omstændigheder. Det bliver op til franciscaner munken William og hans assistent at opklare mordet, men hurtigt kommer flere lig til og mystikken breder sig. Hurtigt kommer William på sporet af en større sammensværgelse og bedre bliver det ikke da den Hellige Inkvisation melder sin ankomst.

I det 22. århundrede, forsøger en videnskabsmand at rette den fejltagelse hans forfader begik: at løse gåden på æsken der åbner helvedes porte og slipper Pinhead og hans Cenobite legioner fri.

Milla Jovovich spiller Anna, den eneste kvinde, der har overlevet en grufuld seriemorders angreb. Men overfaldet efterlader Anna med en sjælden sygdom, der gør at hun ikke længere kan genkende ansigter. Annas liv bliver forvandlet til en evig paranoid flugt fra den brutale seriemorder, for når Anna ikke længere kan genkende ham, kan enhver hun møder potentielt være den hævntørstige morder...