Rumstationen Babylon 5, universets sidste chance for fred. Stationen er nemlig en diplomatisk central, hvor repræsentanter for alle racer kan mødes og forhandle på neutral grund. En god idé, men i praksis en del mere kompliceret end som så. Hver race har sin egen dagsorden, og hvis de ikke er enige, er det jo en del nemmere at angribe først, end det er at forhandle. Stationen bliver drevet af en fast stab fra Jorden: Commander Jeffrey Sinclair, Security Chief Michael Garibaldi, Lieutenant Commander Susan Ivanova og Chief Medical Officer Dr. Stephen Franklin. Grunden til navnet - Babylon "5"- er, at dette er den femte Babylon-station. De 3 første blev ødelagt af ukendte kræfter, mens den fjerde station simpelthen forsvandt. Ikke just betryggende.

Serien følger to FBI-agenter – Fox Mulder, spillet af David Duchovny, og Dana Scully, spillet af Gillian Anderson – i deres undersøgelser af usædvanlige sager, der ofte er af en paranormal natur. F.eks. sager om folk, der er blevet bortført af rumvæsener, eller folk der har været i kontakt med overnaturlige mennesker og andre skabninger.

Advokat og tidligere militærpilot, Harmon Robb, søger retfærdighed og sandhed sammen med Sarah "Mac" MacKenzie i den amerikanske marines retsafdeling. Sammen efterforsker, tiltaler og forsvarer de mennesker der er beskyldt for kriminalitet i militæret - alt fra mord og forræderi til terrorisme.

Den tidligere engelsklærer på gymnasiet og den berømte mysterieforfatter Jessica Fletcher har en gave til at løse mysterier. Ser du, det ser ud til, at mord følger hende rundt, uanset om det er til husene hos hendes tilsyneladende uendelige antal venner, niecer og nevøer, eller lige i hendes hjemby Cabot Cove, Maine. Jessica får nogle gange hjælp af sin ven Dr. Seth Hazlitt eller den lokale sherif, Amos Tupper og Tuppers efterfølger, Mort Metzger, en tidligere politimand i New York. Nogle gange, senere i serien, fungerede Jessica kun som fortæller. I senere sæsoner flyttede Jessica til Manhattan for at undervise i kriminologi ved det fiktive Manhattan University.