Med komikeren Craig Ferguson som diskuterer provokerende og aktuelle emner på hans helt uortodokse måde. Hver episode har et panel af gæster, som omfatterberømtheder, komikere og eksperter, samt den amerikanske offentlighed gennem sociale medier.

Seriens omdrejningspunkt er familien Smith, med faren Stan Smith gift med Francine, med hvem han har datteren Hayley og sønnen Steve. I familien Smiths hus bor også rumvæsenet Roger og fisken Klaus. Stan Smith er seriens titelfigur, den amerikanske far og med sin ærkekonservative republikanske holdninger og i sin egenskab af CIA-agent, forsvarer han USA og sin familie mod terrorister, homoseksuelle og venstreorienterede. Størstedelen af afsnittene foregår i Langley Falls, Virginia.

Mød lægerne på nattevagten på San Antonio Hospital. Nogle af lægerne er vendt hjem efter militærtjeneste og bærer på oplevelser, som ikke er lette at ryste af sig. Følg deres natlige kamp mod uret, og deres mere eller mindre komplicerede indbyrdes relationer.

Earl Hickey er en arbejdsløs bums uden ambitioner, der klarer dagen og vejen med småtyverier og fusk. En dag vinder han pludselig $100.000, men i næste øjeblik bliver han kørt ned af en bil. Mens han ligger på hospitalet og sunder sig, lærer han om et nyt begreb: Karma! Det går op for ham, at han må blive et bedre menneske, ellers vil karma tage livet af ham. Derfor laver han en liste over alle de folk, han har snydt og trådt over tæerne. Earl vil nu gøre det til sit livs mission at hjælpe de folk, der står på hans liste!