Sherlock Holmes er faldet i unåde i England og har søgt tilflugt på Manhattan. Hans far har besluttet, at sønnen har brug for ædrueligt selskab og konstant overvågning i form af doktor Jane Watson. Hun var engang en succesrig kirurg, men mistede sin licens for tre år siden, da en af hendes patienter døde. Efter en noget akavet begyndelse finder det umage par ud af, at de hver især besidder evner og kundskaber, der kan hjælpe politiet i New York med at opklare forbrydelser.

Det er i et desperat forsøg på at fikse livet, at Annie Landsberg og Owen Milgrim vælger at lægge krop og sind til et mystisk medicinsk forsøg, der skal løse alle deres problemer. Ifølge medicinalfirmaet har behandlingen hverken komplikationer eller bivirkninger, men forsøget går galt, og to de hovedpersoner ender med at befinde sig i et mentalt mellemstadie, hvor virkelighed og fantasi blandes på kryds og tværs, og gør det umuligt for dem at kende forskel.