Serien viser en masse forskellige mordsager som for det meste foregår i Las Vegas. Herefter skal CSI holdet bedre kendt som "Las Vegas Crime Lab" opklare mordet og finde morderen.

Advokat og tidligere militærpilot, Harmon Robb, søger retfærdighed og sandhed sammen med Sarah "Mac" MacKenzie i den amerikanske marines retsafdeling. Sammen efterforsker, tiltaler og forsvarer de mennesker der er beskyldt for kriminalitet i militæret - alt fra mord og forræderi til terrorisme.

Seriens omdrejningspunkt er familien Smith, med faren Stan Smith gift med Francine, med hvem han har datteren Hayley og sønnen Steve. I familien Smiths hus bor også rumvæsenet Roger og fisken Klaus. Stan Smith er seriens titelfigur, den amerikanske far og med sin ærkekonservative republikanske holdninger og i sin egenskab af CIA-agent, forsvarer han USA og sin familie mod terrorister, homoseksuelle og venstreorienterede. Størstedelen af afsnittene foregår i Langley Falls, Virginia.

Betjentene fra Santa Monica Bike Patrol samarbejder for at holde deres idylliske paradis fri for kriminalitet.