3000 år før vor tidsregning, Gomorrah. En ond hersker vil jage nomadefolkene ud af ørkenen. De tilbageværende stammer slår sig sammen og hyrer en lejemorderen Mathayus til at myrde den troldmand, hvis syner deres fjende forlader sig på. Efter at have sneget sig ind i fjendens lejr opdager Mathayus, at troldmanden er en smuk kvinde. I stedet for at myrde hende tager han hende med langt ud i ørkenen. Her afventer han herskerens soldater og forbereder sig på den endelige konfrontation.

To venner i Mexico opdager Lament Configuration og frigører Pinhead. Da de forsvinder, søger deres familier efter svar, men de bryder sig ikke om hvad de finder.

Derek (Steven Yeun) er netop blevet fyret fra konsulentfirmaet Towers & Smythe. Melanie (Samara Weaving) er i samme bygning i et desperat forsøg på at redde sit hus. Hvad ingen af de to ved er, at den dødbringende ID-7 virus i samme øjeblik er ved at sprede sig i bygningen. Det er en virus, der får folk til at gå fuldstændig amok i raseri. Da hele bygningen bliver underlagt karantæne, bliver stedet forvandlet til et blodbad. Midt i dette inferno beslutter Derek og Melanie sig for at gøre fælles front og kæmpe sig op til øverste etage for at straffe de jakkesæt, der har gjort livet surt for dem.

Bill Pope er en CIA-agent i Tyskland, der forfølger en dunkel hacker ved navn "The Dutchman". Da agenten på mystisk vis bliver overfaldet og dræbt, anvendes som eksperiment en procedure til at overføre hans hukommelse til en farlig tidligere straffefange, Jericho Stewart.

Gyserfilmen vil udspille sig mellem den første 'Saw' og 'Saw II', hvor John Kramer aka Jigsaw stadig er i live. I et desperat forsøg på at kurere sin uhelbredelige kræft rejser Kramer til Mexico, hvor et firma har lovet en mirakelløsning. Men da Kramer finder ud af, at det hele er en fidus for at lokke penge ud af uskyldige, dødeligt syge mennesker, planlægger han et grusomt spil for at få en blodig hævn.