Los Angeles 1938. Da et brutalt mord chokerer byen, bliver kriminalassistenterne Tiago Vega og hans makker Lewis Michener involveret i en storslået historie, der afspejler Los Angeles’ spraglede fortid: fra opførelsen af byens første motorvej og byen dybtliggende traditioner for mexicansk-amerikansk folklore til Det Tredje Riges farlige spionage og radioprædikanternes udbredelse. Inden længe er Tiago og hans familie oppe imod magtfulde kræfter, der truer med at splitte dem.

Dette drama følger den mexicansk-amerikanske sangerinde Jenni Riveras usandsynlige optur fra selvmordstruet og gravid teenager over misbrugt kone til banda-superstjerne.

Den unge pige Kara (Melissa Benoist), der ved fødslen på den fortabte planet Krypton fik det fulde navn Kara Zor-El , undslap på samme tid som spædbarnet Kal-El, men hun ankom først til Jorden mange år senere, da hun for vild i Fantomzonen. Kara blev beskyttet og opdraget af sin plejefamilie, Danvers-familien, og hun voksede op i skyggen af sin plejesøster, Alex, og lærte at skjule de spektakulære kræfter, hun deler med sin kendte fætter. Mange år senere, da hun er 24 år og bor i National City, hvor hun arbejder som assistent for Catco Worldwide Media-magnaten Cat Grant (Calista Flockhart), har hun brugt så mange år på at passe ind, at hun har glemt nogensinde at skille sig ud. Alting forandres, da hun beslutter sig for at anvende sine overmenneskelige kræfter og blive den helt, som det er hendes skæbne at blive. Med hjælp fra Daily Planets fotograf James Olsen, sin søster Alex, der er bioingeniør, og forskning fra det superhemmelige Departement for Ekstra-normale Operationer (DEO) og dets chef Hank Henshaw, som har til opgave at beskytte Jorden mod rumvæsener, stræber Kara mod himlen for at beskytte sin verden. Hendes fjender inkluderer både en dyster, overjordisk trussel og en højteknologisk trussel fra Jorden, der består af snedige skurke med et kraftigt våbenarsenal.