Serien følger rejsen af en tidsrejsende, Cole, fra post-apokalyptisk fremtid. Ved hjælp af en farlig og uprøvet metode til tidsrejser, Cole ankommer i dag på en mission for at finde og udrydde kilden til en dødbringende pest, der i sidste ende vil decimere 93,6% af den menneskelige race. Vil Cole kunne spare menneskehedens skæbne eller menneskeheden bundet af skæbnen? Der finder sted i den hærgede fremtid 2043 og i dag, 12 Monkeys udforsker temaer skæbne, skæbne, kærlighed og muligheden for endnu en chance.

”Killjoys” er skabt af producerne bag ”Orphan Black” og følger en trio af interplanetariske dusørjægere, der lever en hård tilværelse, men elsker at more sig. De har svoret at være upartiske, mens de jager dødsensfarlige arrestordrer rundt i Kvadranten, et fjernt system på kanten af en blodig, multi-planetarisk klassekrig. Hannah John-Kamen medvirker som den smukke, sammensatte og dødbringende Dutch. Som en af de bedst Killjoys er hun en vellidt og charmerende person blandt sine fæller, og hun har et unikt talent for at vinde folks tillid og respekt, uanset hvilken klasse de er fra. Men bag hendes skarpe replikker og beskyttende flirten skjuler en mørk og hemmelig fortid sig.