Efter 50 år med en sønderlemmende krigsførelse mellem Europa og Det Større Østlige Forbund, dannes det nye kontinent Eurasia. Der er ingen mulighed for ærefuld fred eller sejr. Planeten er blevet hærget af kemiske og biologiske våben samt endogså atomvåben, og hele den menneskelige race er nedslået og udmattet af krigen. Genetikeren Azuma skaber håb i form af en ”neocelle”. Menneskelige dele kan erstattes uden risiko for afstødning. Men naturen og videnskaben kommer i konflikt med hinanden, og der opstår en ny trussel, der tvinger hele den menneskelige race til at kæmpe en sidste kamp mod sin egen udslettelse.

Azumi mister sine forældre under det krigskaos, der hærger Japan i Shogun-perioden. Hun bliver fundet og opfostret sammen med ni andre forældreløse børn af Ji, som bliver deres mester og mentor. Shogunen er ked af, at så mange uskyldige liv går tabt i den meningsløse krig, og han har givet Ji til opgave at oplære dem til lejemordere, som skal udrense krigsherrerne, inden de går i felten. Efter 10 års møjsommelig træning og hård disciplin får Azumi og de ni andre forældreløse til opgave at myrde de mægtige krigsherrer Nagamaso Asano og Kiyomasa Katoh. Inden de skal ud og slagte fjenderne, bliver de sat på en prøve, der får Azumi til at tvivle på sagen. De bliver sat sammen parvis og får besked på at kæmpe, indtil den ene dør. Azumi og hendes venner fortsætter ufortrødent med at kæmpe uden anelse om, hvilke frygtelige blodsudgydelser der venter dem forude...