Dr. Sayer overtager en afdeling for stærkt katatoniske patienter på et psykiatisk hospital. Her afprøver han stoffet L-DOPA på patienten Lowe, der langsomt kommer ud af sin skal af indesluttet tavshed og begynder at opleve livet på ny. Desværre har stoffet stærke bivirkninger.

Filmen udspiller sig under anden verdenskrig, hvor den geniale tyske kirurg, dr. Ravic (Charles Boyer), er flygtet til Paris for at undslippe nazisternes voksende magt. Der møder han Joan Madou (Ingrid Bergman) - en deprimeret og arbejdsløs cabaretsangerinde. Ravic skaffer hende et arbejde, og de forelsker sig. Men da han en dag ikke kan fremvise sit pas, bliver han deporteret. Da han omsider kan vende tilbage til Paris, opdager han, at Joan danner par med en berømt skuespiller.

Den tyndhårede mand Wilson (Woody Harrelson) har midtlivskrise. Han er fraskilt, ensom og neurotisk - men også ekstremt ærlig om sine problemer. Hans liv tager en drejning, da han finder sammen med sin ekskone Pippi (Laura Dern) igen og opdager, at han har en teenagedatter ved navn Claire (Isabella Amara), som han aldrig har mødt. Han forsøger at tage kontakten til hende på sin egen besynderlige måde. Filmen bygger på en tegneserie af Daniel Clowes, der også har lavet tegneserien 'Ghost World', som er blevet filmatiseret med stor succes.