Serien viser en masse forskellige mordsager som for det meste foregår i Las Vegas. Herefter skal CSI holdet bedre kendt som "Las Vegas Crime Lab" opklare mordet og finde morderen.

Advokat og tidligere militærpilot, Harmon Robb, søger retfærdighed og sandhed sammen med Sarah "Mac" MacKenzie i den amerikanske marines retsafdeling. Sammen efterforsker, tiltaler og forsvarer de mennesker der er beskyldt for kriminalitet i militæret - alt fra mord og forræderi til terrorisme.

Den nygifte Melinda Gordon (Jennifer Love Hewitt) kan snakke med de døde eller rettere, hun kan snakke de ånder, der af forskellige årsager ikke er kommet over på ”den anden side”. Det er en evne, hun har haft, siden hun var barn, og selvom det af og til kan være en forbandelse, så har hun accepteret sit specielle talent og lært at leve med det. Hun gør, hvad hun kan for at hjælpe andre – levende eller døde – men det kan somme tider være svært at få det hele til at hænge sammen.  Specielt Melindas mand, Jim (David Conrad) er bange for, at hendes "ekstrajob" kan påvirke deres forhold og gøre det svært for dem at begynde deres nye liv sammen, mens hendes veninde, Andrea (Aisha Tyler) er dybt fascineret af Melindas evner.

Winchester-brødrene følger i deres faders fodspor og bekæmper paranormal ondskab. De er konstant på udkig efter skabninger, som de fleste mennesker tror kun findes i eventyr… og mareridt.