For fem år siden vendte en lille pige op og ned på tre ungkarles tilværelse. I dag er Mary blevet en rigtig lille dame - men hun kan stadig få sine fædre til at stå på hovedet for sig. Men en dag lader Marys mor bomben springe - hun vil giftes, men ikke med en af de tre mænd, hun bor sammen med. Hun vil flytte til England, og tage Mary med. Peter, Mike og Jake er ikke i tvivl: det bryllup skal stoppes, for de tre mænd vil ikke miste deres lille dame. Tre mand og en lille dame er en uafhængig fortsættelse til Tre mand og en baby.