Vanessa Helsing, datter af den berømte vampyrjæger og Dracula-nemesis Abraham Van Helsing genopstår fem år ude i fremtiden for at finde ud af, at vampyrer har overtaget verden, og at hun besidder enestående magt over dem. Hun er menneskehedens sidste håb om at lede en offensiv for at tage det tabte tilbage.

Winchester-brødrene følger i deres faders fodspor og bekæmper paranormal ondskab. De er konstant på udkig efter skabninger, som de fleste mennesker tror kun findes i eventyr… og mareridt.