En flok rumvæsner, anført af Krang fra Dimension X, invaderer Turtles' hjemby, New York. Som om det ikke var nok, må de fire pizzaædende, muterede ninjaskildpadder endnu en gang slås mod deres ærkefjende, Shredder, som har ansat en forsker til at lave sine egne, bomstærke mutanter: Bebop og Rocksteady. Samtidig opdager Turtles et retro-mutagen, som måske kan forvandle dem til mennesker igen.

Den unge kvinde Vers tilhører kree'erne, et intergalaktisk folk af krigerhelte i kamp mod de formskiftende skruller. Under et togt må Vers nødlande på planeten Jorden i 1995. Her møder hun SHIELD-agenten Nick Fury, som hjælper hende med at stoppe skrullerne fra at stjæle et revolutionerende lyshastighedsfly. Men fragmenter af Vers' fortid på Jorden dukker op: Måske er hun faktisk jagerpiloten Carol Danvers?

I 1997 reddede Sarah Connor 3 milliarder mennesker. Nu jager en uovervindelig dræbermaskine Rev-9 den unge kvinde, Dani, hvis liv er afgørende for menneskehedens overlevelse. Elitesoldaten Grace bliver sendt tilbage i tiden for at beskytte Dani, og får hjælp af Sarah Connor. Grace ved, at Terminator T-800 kan hjælpe. Kan de samarbejde og eliminere Rev-9?

1920'ernes Hollywood er gennemsyret af dekadence, depravation og umådeholden overflod. Byen tiltrækker ambitiøse drømmere, men langt de fleste drømme bliver knust.

Byen har brug for helte. For mørket har sænket sig over New York og Shredder og hans onde Fodklan holder både politi og politikere i et jerngreb. Fremtiden ser dyster ud, indtil fire udstødte brødre dukker op fra kloakkerne og udfolder deres skæbne som Teenage Mutant Ninja Turtles. Skildpadderne arbejder sammen med den frygtløse reporter April O'Neil og hendes kvikke kameramand Vern Fenwick for at redde byen og afslører Shredders djævelske plan.