Familie er magt. The Original Vampire familie svor det til hinanden tusind år siden. De lovede at forblive sammen, altid og for evigt. Nu har århundrederne gik og obligationer af familien er brudt. Time, tragedie og sult efter magt har revet den oprindelige familie fra hinanden. Da Klaus Mikaelson den oprindelige vampyr-varulv hybrid, modtager en mystisk tip, et plot er under opsejling mod ham i det overnaturlige smeltedigel, der er det franske kvarter i New Orleans, han vender tilbage til byen hans familie hjalp med at bygge. Klaus 'spørgsmål fører ham til en genforening med sin djævelske tidligere protegé, Marcel, en karismatisk vampyr, der har total kontrol over de menneskelige og overnaturlige indbyggere i New Orleans.

Den unge pige Kara (Melissa Benoist), der ved fødslen på den fortabte planet Krypton fik det fulde navn Kara Zor-El , undslap på samme tid som spædbarnet Kal-El, men hun ankom først til Jorden mange år senere, da hun for vild i Fantomzonen. Kara blev beskyttet og opdraget af sin plejefamilie, Danvers-familien, og hun voksede op i skyggen af sin plejesøster, Alex, og lærte at skjule de spektakulære kræfter, hun deler med sin kendte fætter. Mange år senere, da hun er 24 år og bor i National City, hvor hun arbejder som assistent for Catco Worldwide Media-magnaten Cat Grant (Calista Flockhart), har hun brugt så mange år på at passe ind, at hun har glemt nogensinde at skille sig ud. Alting forandres, da hun beslutter sig for at anvende sine overmenneskelige kræfter og blive den helt, som det er hendes skæbne at blive. Med hjælp fra Daily Planets fotograf James Olsen, sin søster Alex, der er bioingeniør, og forskning fra det superhemmelige Departement for Ekstra-normale Operationer (DEO) og dets chef Hank Henshaw, som har til opgave at beskytte Jorden mod rumvæsener, stræber Kara mod himlen for at beskytte sin verden. Hendes fjender inkluderer både en dyster, overjordisk trussel og en højteknologisk trussel fra Jorden, der består af snedige skurke med et kraftigt våbenarsenal.