'The Pope's Exorcist' er et portræt af af den katolske præst og eksorcist Gabriele Amorth. Russell Crowe spiller hovedrollen som Gabriele Amorth, der kan beskrives som verdens mest kendte eksorcist. Han udførte titusindevis af eksorcismer i sine over tres år som præst, indtil han døde i 2016 i en alder af 91 år gammel.

Den unge forretningsmand Will Shaw er på en tiltrængt ferie i Spanien med sin familie. Men ferien slutter brat, da Will's familie bliver kidnappet af hemmelige agenter, der forlanger, at Will skal fremskaffe en mystisk kuffert inden for 24 timer. Situationen spidser til, da han opdager, at hans strenge far Martin i virkeligheden er CIA-agent, og at begivenhederne har noget med hans metier at gøre. Nu starter en intens menneskejagt gennem Madrid. Hvem kan Will stole på? Og har han en ukendt halvsøster i Madrid?

Den højrøvede reklamefilmsinstruktør Toby trækkes ind i en absurd verden af tids- og identitetsforvirring, efter at han har givet en lokal spansk skomager hovedrollen som Don Quixote i en af sine korte film. Denne mand opsøger han nu 10 år efter, og det viser sig at han nu fuldt og helt tror, at han er Don Quixote - og at Toby er dennes tro følgesvend, Sancho Panza.