I denne dramaserie følger vi den overnaturlige forfører Bo.

Blanchett spiller den konservative, antifeministiske aktivist, Phyllis Schlafy, der gik imod kvinderettighedsbevægelsen (ERA) med sin kampagne mod modernisering af ligestillingslovgivningen i USA i 1970’erne. Mrs. America viser, hvordan Schlafys kampagnearbejde fik hende på kollisionskurs med nogle af tidens største, kvindelige aktivister så som Gloria Steinem (Rose Byrne fra Bridesmaids), Betty Friedan (Tracey Ullman fra The Tracey Ullman Show), Shirley Chisholm (Uzo Aduba fra Orange Is The New Black) og Jill Ruckelshaus (Elizabeth Banks fra The Hunger Games). Sarah Paulson (American Horror Story), John Slattery (Mad Men) og James Marsden (Westworld) er også at finde på rollelisten.

Dr. Bashir Hamed er en karismatisk og erfaren skadestuelæge fra Syrien. Han er flygtet fra det krigshærgede land sammen med sin søster, og kæmper for at skabe et nyt liv i Canada. Men at få godkendt sin autorisation som læge i det nye hjemland er alt andet end let.