Godfather of Harlem er en genfortælling af historien om den berygtede forbryderboss Bumpy Johnson (Oscar-hædrede Forest Whitaker), som i begyndelsen af 1960’erne efter et årti i fængsel vendte tilbage og fandt ud af, at det nabolag, han engang havde hersket over, var efterladt i kaos.

Efter at have meldt sig selv tilbyder en intelligent forbryder at hjælpe FBI med at få ram på andre skurke, men kun hvis han bliver partner med unge Elizabeth Keen.