I denne intelligente og spændende nye tv-serie flygter den charmerende straffefange Neal Caffrey (Matthew Bomer) fra et topsikret fængsel, kun for at blive fanget af sin nemesis, FBI-agent Peter Burke (Tim DeKay). Med meget få valgmuligheder indvilliger Caffrey i at hjælpe bureauet med at fælde andre flygtige kriminelle i bytte for en endelig løsladelse. Men inden længe er Caffrey i fuld gang med et spil katten efter musen med dem, som helst ser ham tilbage i fængslet - eller død.

Serien er fiktion og følger livet på Chastain Memorial Hospital, hvor ansatte og patienter mødes af både personlige og professionelle udfordringer i hverdagen. Serien følger primært lægerne Conrad Hawkins og Devon Pravesh. De er begge reservelæger på hospitalet. Imens man lærer om de ansattes pligter og funktioner i krisesituationer, dykker serien også ned i de etiske spørgsmål omkring medicinske fejlbehandlinger, ansvar og den bureaukratiske del af hospitalsindustrien. Dr. Conrad Hawkins er en af hospitalets bedste læger, men også ofte utraditionel i sine behandlinger. Fox, der står bag serien, siger selv, at serien river tæppet væk og afslører sandheden om livet på et hospital på både godt og ondt, hvor etik og moral ikke altid er i højsædet, når den bureaukratiske del af hospitalsindustrien har andre mål end patienternes.

Jennifer og Adam er forlovede, Audrey og Jeff har været gift i mange år, og Russell er singlefyren, der stadig er på udkig efter den eneste ene - eller noget i den retning, måske. De oplever hver for sig og sammen at kærligheden af og til er en temmelig forvirrende størrelse at have med at gøre. Velmenende mennesker vil vide, at i kærlighed går det op og ned - som en tur i rutsjebanen. Man kan fortælle andre, hvordan det føles, men der er ingen, der rigtigt kan sætte sig ind i det, før de selv har taget turen.

"Barry" Al-Fayeed vender tilbage til sit hjemland efter eksil i USA. Pludselig bliver livet vendt op og ned for Barry og hans amerikanske familie, da Barrys bror, Jamal, kommer til tronen. Da en politisk krise er ved at kulminere, er Barry splittet mellem magtlyst og sympati for sit lands frihedskæmpere.