Et hold top-professionelle FBI-analytikere, med ekspertise i at udrede psykologiske profiler af nogle af de mest notoriske forbrydere, har som fornemste opgave er at tune sig ind på gerningsmændenes tankebølger, forstå deres sygelige motivationer og derved blive i stand til at forudse deres næste træk, før de slår til igen. I hver af de vanskelige sager sættes FBI-analytikernes liv på spil, mens de kæmper en kamp på intelligens med nogle af Amerikas mest hensynsløse forbrydere.

Gregory House er hovedpersonen, der sammen med sit team af læger, forsøger at diagnosticere patienter ud fra deres oftest kryptiske kombinationer af symptomer. Dette sker igennem den såkaldte differentialdiagnosticering, hvor det bliver forsøgt at finde en diagnose ved, at undersøge om der er grundlag for sygdomme der passer på disse symptomer, og endvidere bruge udelukkelsesmetoden til at påvise denne diagnose