Sherlock Holmes er faldet i unåde i England og har søgt tilflugt på Manhattan. Hans far har besluttet, at sønnen har brug for ædrueligt selskab og konstant overvågning i form af doktor Jane Watson. Hun var engang en succesrig kirurg, men mistede sin licens for tre år siden, da en af hendes patienter døde. Efter en noget akavet begyndelse finder det umage par ud af, at de hver især besidder evner og kundskaber, der kan hjælpe politiet i New York med at opklare forbrydelser.

NOS4A2 er baseret på en roman af Joe Hill og følger den begavede unge kvinde, Vic McQueen, som opdager, at hun har en overnaturlig evne til at finde forsvundne ting. Det sender hende på kollisionskurs med den ondsindede og udødelige Charlie Manx.

Efter at have meldt sig selv tilbyder en intelligent forbryder at hjælpe FBI med at få ram på andre skurke, men kun hvis han bliver partner med unge Elizabeth Keen.

Et drama om en familie af betjente i flere generationer dedikeret til New York Citys retshåndhævelse. Frank Reagan er New York Police Commissioner og leder både politistyrken og Reagan-familien. Han driver sin afdeling lige så diplomatisk, som han driver sin familie, selv når han beskæftiger sig med den politik, der plagede hans unapologetisk dristige far, Henry, under hans stilling som chef.

Den nyligt fraskilte 41-årige Toby Fleishman kaster sig ud i app-baseret dating med en succes, han aldrig oplevede i sin ungdom. Så forsvinder hans ekskone og efterlader ham med deres to små børn og ingen antydning af, hvor hun er, eller om hun planlægger at vende tilbage.

Midge og Susie opdager, at turnélivet med Shy er glamourøst, men gør en ydmyg, da de lærer en lektie om showbusiness, som de aldrig vil glemme. Joel har svært ved at støtte Midge, mens han jagter sine egne drømme. Abe omfavner en ny mission, og Rose lærer, at hun selv har talenter.