Rick Castle, en berømt kriminalforfatter, finder inspiration til en ny karakter fra en usandsynlig kilde, den smarte og smukke detektiv Kate Beckett, hvad enten hun synes om det eller ej. Hans berømmelse giver ham adgang til hendes sager, hvilket går Kate på nerverne. Men på en eller anden måde bliver de det perfekte par i kampen mod kriminalitet.

Serien viser en masse forskellige mordsager som for det meste foregår i Las Vegas. Herefter skal CSI holdet bedre kendt som "Las Vegas Crime Lab" opklare mordet og finde morderen.

Et hold top-professionelle FBI-analytikere, med ekspertise i at udrede psykologiske profiler af nogle af de mest notoriske forbrydere, har som fornemste opgave er at tune sig ind på gerningsmændenes tankebølger, forstå deres sygelige motivationer og derved blive i stand til at forudse deres næste træk, før de slår til igen. I hver af de vanskelige sager sættes FBI-analytikernes liv på spil, mens de kæmper en kamp på intelligens med nogle af Amerikas mest hensynsløse forbrydere.

Et sted i udkanten af vores solsystem indtræffer det utænkelige. En gigantisk asteroide kolliderer med et mindre himmellegeme og ændrer retning – med kurs direkte mod jorden. Den brændende meteorregn, som slår ned med ødelægende kraft, er kun en forsmag på det, der vil komme. Blot nogle dage fra at nå atmosfæren nærmer Kassandra sig; en meteor tre gange så stor som Mount Everest og med en kraft, der på et øjeblik kan tilintetgøre alt levende på planeten Jorden.

Den smukke iværksætter Izzy arbejder hårdt på at realisere sin tech-ide om at skabe en digital valuta, mens den unge succrige bankmand, Nick desperat forsøger at finde ud af, hvad han stiller op med sin fars mange penge, som ikke er tjent på redelig vis. Sammen kæmper de en risikofyldt kamp, mens en korrupt FBI agent vil gøre alt for at få ram på dem…

Med enkelte undtagelser, indledes alle afsnit med en forbrydelse. Dernæst følger man politiets arbejde, og senere hen advokaternes arbejde i retten. Dog kan begivenhederne sagtens overlappe hinanden, og ofte dukker politi-karakterer op imens advokaterne er i fokus, og også omvendt. Ulovlighederne som begåes er ofte udspekulerede og komplekse, og om ikke andet vil der være faktorer som gør at de bliver kompliceret at opklare.

Med enkelte undtagelser, indledes alle afsnit med en forbrydelse. Dernæst følger man politiets arbejde, og senere hen advokaternes arbejde i retten. Dog kan begivenhederne sagtens overlappe hinanden, og ofte dukker politi-karakterer op imens advokaterne er i fokus, og også omvendt. Ulovlighederne som begåes er ofte udspekulerede og komplekse, og om ikke andet vil der være faktorer som gør at de bliver kompliceret at opklare.

Serien er baseret på retsvidenskablige og politimæssige procedurer. Hver episode fokuserer på en FBI-sag og mysteriet om de jordiske rester. Disse bliver bragt til et retsmedicinsk antropologiteam ledet af Dr. Temperance "Bones" Brennan.