Kan en person, der mangler evnen til at relatere til andre mennesker redde liv? En ung kirurg, der har svært ved at kommunikere, beroliger sine patienter med sin nærmest overnaturlige viden.

Den unge pige Kara (Melissa Benoist), der ved fødslen på den fortabte planet Krypton fik det fulde navn Kara Zor-El , undslap på samme tid som spædbarnet Kal-El, men hun ankom først til Jorden mange år senere, da hun for vild i Fantomzonen. Kara blev beskyttet og opdraget af sin plejefamilie, Danvers-familien, og hun voksede op i skyggen af sin plejesøster, Alex, og lærte at skjule de spektakulære kræfter, hun deler med sin kendte fætter. Mange år senere, da hun er 24 år og bor i National City, hvor hun arbejder som assistent for Catco Worldwide Media-magnaten Cat Grant (Calista Flockhart), har hun brugt så mange år på at passe ind, at hun har glemt nogensinde at skille sig ud. Alting forandres, da hun beslutter sig for at anvende sine overmenneskelige kræfter og blive den helt, som det er hendes skæbne at blive. Med hjælp fra Daily Planets fotograf James Olsen, sin søster Alex, der er bioingeniør, og forskning fra det superhemmelige Departement for Ekstra-normale Operationer (DEO) og dets chef Hank Henshaw, som har til opgave at beskytte Jorden mod rumvæsener, stræber Kara mod himlen for at beskytte sin verden. Hendes fjender inkluderer både en dyster, overjordisk trussel og en højteknologisk trussel fra Jorden, der består af snedige skurke med et kraftigt våbenarsenal.

Efter at være flygtet fra et voldeligt forhold finder en ung mor et job som rengøringskone, mens hun kæmper med at forsørge sit barn og bygge en bedre fremtid for dem.