Serien handler om Ichabod Crane, der dør under den amerikanske uafhængighedskrig i 1781, men under mystiske omstændigheder genopstår i Sleepy Hollow, New York i det 21. århundrede. Han finder til sin forbavselse ud af at hans ærkefjende fra det 18. århundrede, Den Hovedløse Rytter, har taget samme tur. Det var Ichabod Crane, der huggede hans hovedet af før han selv døde og nu er Den Hovedløse Rytter begyndt at sprede skræk og rædsel om natten i Sleepy Hollow, hvor han blandt andet hugger hovedet af den lokale sherif.

En økonomirådgiver flytter sin familie fra Chicago til Ozark i Missouri, hvor han skal hvidvaske 500 millioner dollars på fem år for at tilfredsstille en narkobaron.

Serien er fiktion og følger livet på Chastain Memorial Hospital, hvor ansatte og patienter mødes af både personlige og professionelle udfordringer i hverdagen. Serien følger primært lægerne Conrad Hawkins og Devon Pravesh. De er begge reservelæger på hospitalet. Imens man lærer om de ansattes pligter og funktioner i krisesituationer, dykker serien også ned i de etiske spørgsmål omkring medicinske fejlbehandlinger, ansvar og den bureaukratiske del af hospitalsindustrien. Dr. Conrad Hawkins er en af hospitalets bedste læger, men også ofte utraditionel i sine behandlinger. Fox, der står bag serien, siger selv, at serien river tæppet væk og afslører sandheden om livet på et hospital på både godt og ondt, hvor etik og moral ikke altid er i højsædet, når den bureaukratiske del af hospitalsindustrien har andre mål end patienternes.