Seriens omdrejningspunkt er familien Smith, med faren Stan Smith gift med Francine, med hvem han har datteren Hayley og sønnen Steve. I familien Smiths hus bor også rumvæsenet Roger og fisken Klaus. Stan Smith er seriens titelfigur, den amerikanske far og med sin ærkekonservative republikanske holdninger og i sin egenskab af CIA-agent, forsvarer han USA og sin familie mod terrorister, homoseksuelle og venstreorienterede. Størstedelen af afsnittene foregår i Langley Falls, Virginia.

Jennifer og Adam er forlovede, Audrey og Jeff har været gift i mange år, og Russell er singlefyren, der stadig er på udkig efter den eneste ene - eller noget i den retning, måske. De oplever hver for sig og sammen at kærligheden af og til er en temmelig forvirrende størrelse at have med at gøre. Velmenende mennesker vil vide, at i kærlighed går det op og ned - som en tur i rutsjebanen. Man kan fortælle andre, hvordan det føles, men der er ingen, der rigtigt kan sætte sig ind i det, før de selv har taget turen.

I The Ranch vender Colt (Ashton Kutcher) efter et mislykket forsøg på en professionel football karriere hjem til familiens ranch i Colorado. Her står han ansigt til ansigt med blandt andre sin far (Sam Elliot) og bror (Danny Masterson), som han ikke har set i 15 år. I rollen som Colt’s mor Maggie og bestyrer af byens lokale town bar ses Debra Winger.

Den hylemorsomme high school-lærer Gabriel Iglesias forsøger at gøre en forskel for nogle kvikke, men dovne, elever på sin egen gamle skole.

Serien er fiktion og følger livet på Chastain Memorial Hospital, hvor ansatte og patienter mødes af både personlige og professionelle udfordringer i hverdagen. Serien følger primært lægerne Conrad Hawkins og Devon Pravesh. De er begge reservelæger på hospitalet. Imens man lærer om de ansattes pligter og funktioner i krisesituationer, dykker serien også ned i de etiske spørgsmål omkring medicinske fejlbehandlinger, ansvar og den bureaukratiske del af hospitalsindustrien. Dr. Conrad Hawkins er en af hospitalets bedste læger, men også ofte utraditionel i sine behandlinger. Fox, der står bag serien, siger selv, at serien river tæppet væk og afslører sandheden om livet på et hospital på både godt og ondt, hvor etik og moral ikke altid er i højsædet, når den bureaukratiske del af hospitalsindustrien har andre mål end patienternes.