Kan en person, der mangler evnen til at relatere til andre mennesker redde liv? En ung kirurg, der har svært ved at kommunikere, beroliger sine patienter med sin nærmest overnaturlige viden.

Historien om flere unge mennesker fra hele verden, der repræsenterer det næste trin i menneskets evolution, som besidder særlige kræfter, herunder evnen til at teleportere og kommunikere med hinanden telepatisk. Sammen arbejder de på at besejre ondskabens kræfter.

Da det lykkes for en gruppe fanatiske terrorister at undslippe deres planlagte henrettelse i 2077 ved at rejse tilbage i tiden til 2012, tager de ved et uheld kriminalbetjenten Kiera Cameron med sig. Fanget i denne mere primitive fortid begynder Kiera at infiltrere den lokale politiafdeling i et forsøg på at opspore terroristerne, inden de ændrer historien gang.

Serien har hovedhandling i byen Storybrooke, Maine, hvor diverse rollefigurer fra kendte eventyr er flyttet til «den ægte verden» af en mægtig forbandelse. Da de blev transporteret mistet de også hukommelsen, og lever dermed i en verden hvor de egentlig ikke ved hvem de er. Kun én person kan ophæve denne forbandelsen, men hun tror ikke på eventyr.

Lucifer er den charmerende, karismatiske og smuk-som-helvede originale faldne engel, som, keder sig og er ulykkelig i Helvede. Han søger tilflugt i Los Angeles, hvor han bruger sin gave til at straffe de onde. Men jo længere han er væk fra underverdenen, jo større trussel, at det værste af menneskeheden kunne undslippe.