Neal Oliver fylder 23, og burde vide, hvad han vil med sit liv, men... Under sin fødselsdagsfest må Neal på traditionel amerikansk vis "make a wish", og i al morsomhed ønsker han sig svar på sit eget livs mange spørgsmål. Neal bliver ved et uheld slået bevidstløs, og da han vågner, bliver det starten på en rejse, der ultimativt får ham til at søge efter svarene. En mystisk rejse ud ad Interstate 60 - en ikke eksisterende highway - der vil forandre hans liv... for altid. Han hvirvles ind i en verden af underlige steder og mystiske personer i et surrealistisk land, hvor Neal bliver jaget af politiet, fængslet og anklaget for mord, men også møder sin nymfomaniske drømmepige.

Da deres forældre bliver myrdet, flygter søstrene Victoria og Lilly ind i en hytte i skoven. Fem år senere bliver de fundet i live, men uden sprog. Deres onkel, Lucas, og hans kæreste, Annabel, tilbyder at tage sig af de traumatiserede børn og vænne dem til et normalt familieliv. Pigernes rehabilitering besværes dog af, at de tilsyneladende ikke er de eneste, som er flyttet ind hos Lucas og Annabel.