Der er gået flere timer, siden de gruopvækkende hændelser i den gamle bygning i Barcelona udspillede sig i [REC 1 & 2]. Militæret har infiltreret bygningen med en specialenhed og sprænger stedet i luften for en gang for alle at sætte en stopper for mareridtet. I sidste øjeblik lykkes det dog for Angela Vidal, den unge TV-reporter der gik ind i bygningen sammen med brandmændene, at slippe ud i live og hun sættes straks i karantæne for at sikre, at missionen er lykkedes.Hvad ingen ved, er, at Angela bærer på et forfærdeligt virus, der snart spredes i al sin rædsel. Jaume Balaguero, der stod bag de første legendariske [REC]-film, er tilbage med en direkte efterfølger til de to første films blodrøde inferno.

De to TIA-agenter Flip & Flop drager ud på en ny mission. Superskurken Jimmy har stjålet nogle tophemmelige dokumenter fra TIA-hovedkontoret, og i mangel på bedre sender agentchefen modvilligt Flip & Flop af sted for at skaffe dokumenterne tilbage. For at klare missionen og vise deres værd bliver de to agenter tvunget til at samarbejde med den kriminelle Skallesmæk, der netop er stukket af fra fængslet.