Den allerførste og allerstærkeste af X-Men-mutanterne var Apocalypse, der blev tilbedt som en gud for tusinder af år siden. Nu er den udødelige supermutant atter genopstået, og han er vred over tingenes tilstand. For at udrense og genstarte menneskeheden hverver han en gruppe desillusionerede mutanter med Magneto i spidsen. Så er det op til Professor X og hans hold af gode mutanter at redde verden!

Ved et velgørenhedsarrangement i London møder Sarah Jordan (Angelina Jolie) lægen Nick Callahan (Clive Owen). Skønt nygift er Sarah begejstret for Nick og hans arbejde for de sultne børn i Ethiopien. Hun beslutter sig for at deltage i hjælpearbejdet i Afrika, og da hun møder Nick dér, opstår romantik imellem dem. Sarah bliver skilt og mødes flere gange med Nick i årenes løb, men så en dag får hun at vide, at Nick holdes som krigsfange i Chechnya, og hun indser, at hun må prøve at redde ham - og deres kærlighed.

En tidsrejse gennem Beaus liv. Beau har altid haft et anstrengt forhold til sin anmassende mor, og har desuden aldrig vidst, hvem hans far var. Måske er det derfor Beau har udviklet sig til at blive en usikker og ængstelig mand? Ingen ved det og heldigvis for Beau, er det heller ikke noget han behøver beskæftige sig særligt meget med. Da Beaus mor imidlertid dør, tvinges han til at rejse tilbage til barndomshjemmet og at udsætte sig selv for voldsomme overnaturlige farer.