Mike Wazowski har hele livet har drømt om at blive en "skræmmer", og nu har han chancen for at uddanne sig til én af slagsen på selveste Monsters University. Allerede i løbet af sit første semester på universitet kommer Mike dog i problemer, da han ser sig sur på den populære James P. Sullivan, også kaldet "Sulley". Deres rivalisering udvikler sig, og som konsekvens bliver de begge bortvist fra den eftertragtede skole. For at gøre ondt værre bliver de nødt til at samarbejde, og sammen med en flok udstødte forsøger de at gøre tingene gode igen.