Familie er magt. The Original Vampire familie svor det til hinanden tusind år siden. De lovede at forblive sammen, altid og for evigt. Nu har århundrederne gik og obligationer af familien er brudt. Time, tragedie og sult efter magt har revet den oprindelige familie fra hinanden. Da Klaus Mikaelson den oprindelige vampyr-varulv hybrid, modtager en mystisk tip, et plot er under opsejling mod ham i det overnaturlige smeltedigel, der er det franske kvarter i New Orleans, han vender tilbage til byen hans familie hjalp med at bygge. Klaus 'spørgsmål fører ham til en genforening med sin djævelske tidligere protegé, Marcel, en karismatisk vampyr, der har total kontrol over de menneskelige og overnaturlige indbyggere i New Orleans.

En økonomirådgiver flytter sin familie fra Chicago til Ozark i Missouri, hvor han skal hvidvaske 500 millioner dollars på fem år for at tilfredsstille en narkobaron.

Serien er fiktion og følger livet på Chastain Memorial Hospital, hvor ansatte og patienter mødes af både personlige og professionelle udfordringer i hverdagen. Serien følger primært lægerne Conrad Hawkins og Devon Pravesh. De er begge reservelæger på hospitalet. Imens man lærer om de ansattes pligter og funktioner i krisesituationer, dykker serien også ned i de etiske spørgsmål omkring medicinske fejlbehandlinger, ansvar og den bureaukratiske del af hospitalsindustrien. Dr. Conrad Hawkins er en af hospitalets bedste læger, men også ofte utraditionel i sine behandlinger. Fox, der står bag serien, siger selv, at serien river tæppet væk og afslører sandheden om livet på et hospital på både godt og ondt, hvor etik og moral ikke altid er i højsædet, når den bureaukratiske del af hospitalsindustrien har andre mål end patienternes.

To teenagere fra meget forskellige baggrunde får en ny byrde i form af superkræfter, der på gådefuld vis er forbundne. Tandy kan kaste knive af lys, og Tyrone har evnen til at omhylde andre i mørke. De finder hurtigt ud af, at de er bedre sammen end hver for sig, men deres følelser for hinanden gør deres i forvejen komplicerede verden endnu mere udfordrende.