Skuespillerinden Chris MacNeil bor i Georgetown, Washington, D.C., med sin datter, 12-årige Regan. Chris bemærker efterhånden, at Regan opfører sig mere og mere mærkeligt, og hendes bizarre påfund fører til, at Chris søger læge. Trods mange fysiske undersøgelser lykkedes det ikke lægerne at finde ud af hvad der er galt, og hun henvises derfor til en psykolog. I mellemtiden bliver datterens tilstand mere og mere ekstrem, og huset danner rammen om adskillige uhyggelige og mærkelige fænomener. En af lægerne opfordrer Chris til at opsøge en katolsk præst, der har erfaring med eksorcisme. Chris konsulterer derfor Damien Karras, der både er præst og psykolog. Han går efter megen overtalelse med til at se på Regan, og efter at have været vidne til flere overnaturlige hændelser bliver han overbevist om, at hun er besat. Han får efterfølgende hjælp af den aldrende katolske præst og arkæolog Merrin, der har erfaring med eksorcisme fra sin tid i Afrika.

Fire år efter sin uhyggelige besættelse lever Regan MacNeil et forholdsvist almindeligt liv med jævnlige besøg hos en psykolog. Imens diskuterer kirken om den ny afdøde Fader Merrin var en ægte djævleuddriver eller bare sindssyg. Hans protege Fader Lamont bliver sat til at undersøge sagen, og Regan er et naturligt sted at starte.