Den nørdede gymnasieelev Columbus er bange for stort set alt, så han har holdt sig på afstand af den epidemi, der har gjort menneskeheden til kødædende zombier. Den svært bevæbnede Tallahassee er derimod ikke bange for noget som helst og er vild med Twinkies.

Martin Lawrence er tilbage som FBI agenten Malcolm Turner, og Turners meget hemmelige alter-ego "Big Momma". Men denne gang får Turner selskab af sin teenage-stedsøn Trent, da de går undercover på en pigeskole for udøvende kunst, efter at Trent har været vidne til mord. Optrædende som Big Momma og som den kraftige kvindestuderende Charmaine, må de finde morderen før han finder dem.

Fyrre år efter sin uforglemmelige første sag i Beverly Hills vender Detroit-betjenten Axel Foley tilbage for at gøre det, han er bedst til: opklare sager og skabe kaos.