Når astronomer registrerer en transmission fra en anden galakse, er det et endegyldigt bevis på intelligent udenjordisk liv. Verdens befolkning venter på yderligere kontakt med tilbageholdt ånde. De skal ikke vente længe. Inden for få dage er menneskeheden næsten udslettet af et ødelæggende angreb; lommer af menneskeheden er efterladt i en uhyggeligt øde verden. Mens rumvæsener jager og dræber dem, der er tilbage i live, stiller de overlevende et brændende spørgsmål – hvem er disse angribere, og hvorfor er de opsat på vores ødelæggelse?

HBOs nye komedieserie, Avenue 5 foregår 40 år ude i fremtiden, hvor det er blevet muligt for velhavende borgere at tage på eksklusive cruises i rummet. Vi følger Ryan Clark (Hugh Laurie), som er kaptajn på Avenue 5; et luksuriøst rumcruiseskib med alt, hvad hjertet kan begære. En tur med Avenue 5, hvor man flyver rundt om Saturn, tager normalt otte uger, men efter et omfattende uheld på et af fartøjets turer står det klart, at denne rejse bliver markant længere – til stor frustration og udfordring for såvel passagerer som mandskab ombord.