Året er 2046. Det er en ny Jord - med nye regler. Mere end tredive år efter en fremmed race ankom til jorden, er landskabet fuldstændig ændret og er næsten fuldstændig ukendelig.  I byen Defiance, hvad der før var St. Louis, kommer den mystiske Nolan og hans passager Irisa. De bosætter sig i byen - overvåget af borgmesteren, Amanda Rosewater. Byen er fyldt med beboere som den magtfulde Rafe McCawley, den initiativrige lounge ejer Kenya, og de ​​ambitiøse, fremmede Tarrs - hændelser begynder at udfolde sig, som truer den skrøbelige fred denne grænse by har kæmpet så indædt for.

Undersøgelsen af en fatal trafikulykke fører til opdagelsen af en chokerende og mere alvorlig forbrydelse. Andy protesterer over den måde, hvorpå detektiv Luke Callaghan håndterer et ungt mordvidne.

Dr. Bashir Hamed er en karismatisk og erfaren skadestuelæge fra Syrien. Han er flygtet fra det krigshærgede land sammen med sin søster, og kæmper for at skabe et nyt liv i Canada. Men at få godkendt sin autorisation som læge i det nye hjemland er alt andet end let.