Den nygifte Melinda Gordon (Jennifer Love Hewitt) kan snakke med de døde eller rettere, hun kan snakke de ånder, der af forskellige årsager ikke er kommet over på ”den anden side”. Det er en evne, hun har haft, siden hun var barn, og selvom det af og til kan være en forbandelse, så har hun accepteret sit specielle talent og lært at leve med det. Hun gør, hvad hun kan for at hjælpe andre – levende eller døde – men det kan somme tider være svært at få det hele til at hænge sammen.  Specielt Melindas mand, Jim (David Conrad) er bange for, at hendes "ekstrajob" kan påvirke deres forhold og gøre det svært for dem at begynde deres nye liv sammen, mens hendes veninde, Andrea (Aisha Tyler) er dybt fascineret af Melindas evner.

Lilly Rush arbejder for politiet i Philadelphia. Hun tager sig af gamle uopklarede sager, og ved hjælp af ny teknologi, finder hun nye spor i sager man hidtidigt havde troet var umulige at opklare.

Gregory House er hovedpersonen, der sammen med sit team af læger, forsøger at diagnosticere patienter ud fra deres oftest kryptiske kombinationer af symptomer. Dette sker igennem den såkaldte differentialdiagnosticering, hvor det bliver forsøgt at finde en diagnose ved, at undersøge om der er grundlag for sygdomme der passer på disse symptomer, og endvidere bruge udelukkelsesmetoden til at påvise denne diagnose