Frank Bannister har alle tiders fidus. I kraft af sine overnaturlige evner, får han en gruppe sølle spøgelser til at spøge udvalgte huse, til skræk og rædsel for beboerne. Bagefter rykker han selv ud og klare problemerne for et beskedent vederlag. Men så en dag bliver byen hjemsøgt af virkelige gespenster med alt andet en reelle hensigter.

Vi er i begyndelsen af 70'erne, hvor den unge Joe får moralske kvaler oven på sin forlovedes tragiske død. Alt imens Joe sørger sammen med sine næsten-kommende svigerforældre, og distriktsadvokaten gør sit bedste for at få den ansvarlige sat bag lås og slå, forelsker han sig - mod sin bedste vilje - i en anden kvinde... Her er tale om et koldt romantisk drama med fremragende skuespilpræstationer af Jake Gyllenhaal som Joe og Dustin Hoffman & Susan Sarandon som de hårdt prøvede forældre til det afdøde mordoffer.

Tidligere tiders succes er fortid for de gæve genfærdsjægere. Heldigvis tiltrækker Venkmans ekskæreste, Dana, sig atter en gang underverdenens opmærksomhed. Under hendes restaurering af et gammelt maleri bliver den onde Vigo vagt til live. Og snart vrimler det med monstre i byens gadet, og borgerne har igen brug for de navnkundige Ghostbusters.

I tyvernes Chicago bliver Indys ven dræbt, og Indy må, sammen med Eliot Ness og Ernest Hemingway, komme til bunds i mysteriet.