Serien er baseret på retsvidenskablige og politimæssige procedurer. Hver episode fokuserer på en FBI-sag og mysteriet om de jordiske rester. Disse bliver bragt til et retsmedicinsk antropologiteam ledet af Dr. Temperance "Bones" Brennan.

Serien viser en masse forskellige mordsager som for det meste foregår i Las Vegas. Herefter skal CSI holdet bedre kendt som "Las Vegas Crime Lab" opklare mordet og finde morderen.