Kan en person, der mangler evnen til at relatere til andre mennesker redde liv? En ung kirurg, der har svært ved at kommunikere, beroliger sine patienter med sin nærmest overnaturlige viden.

I 2033 kan folk, som er døden nær, blive “uploadet” til virtuelle hoteller, der drives af seks teknologifirmaer. Fattige Nora arbejder i kundeservice for det luksuriøse digitale efterliv, “Lakeview”. Nathan, festabe og programmør fra Los Angeles, kører galt i sin selvkørende bil, og hans kæreste uploader ham permanent til Noras virtuelle verden. Upload er skabt af Greg Daniels (The Office).

Serien har hovedhandling i byen Storybrooke, Maine, hvor diverse rollefigurer fra kendte eventyr er flyttet til «den ægte verden» af en mægtig forbandelse. Da de blev transporteret mistet de også hukommelsen, og lever dermed i en verden hvor de egentlig ikke ved hvem de er. Kun én person kan ophæve denne forbandelsen, men hun tror ikke på eventyr.

Den unge pige Kara (Melissa Benoist), der ved fødslen på den fortabte planet Krypton fik det fulde navn Kara Zor-El , undslap på samme tid som spædbarnet Kal-El, men hun ankom først til Jorden mange år senere, da hun for vild i Fantomzonen. Kara blev beskyttet og opdraget af sin plejefamilie, Danvers-familien, og hun voksede op i skyggen af sin plejesøster, Alex, og lærte at skjule de spektakulære kræfter, hun deler med sin kendte fætter. Mange år senere, da hun er 24 år og bor i National City, hvor hun arbejder som assistent for Catco Worldwide Media-magnaten Cat Grant (Calista Flockhart), har hun brugt så mange år på at passe ind, at hun har glemt nogensinde at skille sig ud. Alting forandres, da hun beslutter sig for at anvende sine overmenneskelige kræfter og blive den helt, som det er hendes skæbne at blive. Med hjælp fra Daily Planets fotograf James Olsen, sin søster Alex, der er bioingeniør, og forskning fra det superhemmelige Departement for Ekstra-normale Operationer (DEO) og dets chef Hank Henshaw, som har til opgave at beskytte Jorden mod rumvæsener, stræber Kara mod himlen for at beskytte sin verden. Hendes fjender inkluderer både en dyster, overjordisk trussel og en højteknologisk trussel fra Jorden, der består af snedige skurke med et kraftigt våbenarsenal.

Central Citys kriminaltekniske undersøger Barry Allen er The Flash, resultatet af et mislykket videnskabeligt eksperiment baseret på den supersoniske figur fra DC Comics. Da Barry finder ud af, at ikke alle "metamennesker" bruger deres nye kraft til noget godt, sætter han og hans venner alle deres kræfter ind på at bekæmpe de onde og beskytte de uskyldige.

Mens teenageren Archie og hans venner prøver at navigere mellem emner som sex, romantik, skolen og familien, bliver de viklet ind i et mørkt mysterium i Riverdale.

I den sidste sæsons klimaks vil Amerika være vidne til et oprør på begge kyster, når Juliana og Wyatt slår sig sammen med en sort oprørsstyrke, anført af Bell Mallory. Takeshi Kido tvinges til at se fortidens dæmoner i øjnene, og John og Helen Smiths liv vil blive forandret for evigt, efter Smith træder gennem Die Nebenwelt-portalen og vælger den ubetrådte vej.