Serien følger to FBI-agenter – Fox Mulder, spillet af David Duchovny, og Dana Scully, spillet af Gillian Anderson – i deres undersøgelser af usædvanlige sager, der ofte er af en paranormal natur. F.eks. sager om folk, der er blevet bortført af rumvæsener, eller folk der har været i kontakt med overnaturlige mennesker og andre skabninger.

Den søvnige Pacific Northwest-by Eureka gemmer på en mystisk hemmelighed. Regeringen har flyttet verdens genier og deres familier til denne rustikke by i årevis, hvor innovation og kaos har levet hånd i hånd. Den amerikanske marskal Jack Carter falder over denne mærkelige by efter at have ødelagt sin bil og er blevet strandet der. Da byens indbyggere slipper en ukendt videnskabelig skabning løs, springer Carter til for at forsøge at genoprette orden og får derfor at vide om en af landets bedst bevarede hemmeligheder.

Winchester-brødrene følger i deres faders fodspor og bekæmper paranormal ondskab. De er konstant på udkig efter skabninger, som de fleste mennesker tror kun findes i eventyr… og mareridt.

Joel Gretsch og Jacqueline McKenzie brillerer i denne science fiction-serie produceret af Francis Ford Coppola. 4.400 mennesker har været bortført af rumvæsner i løbet af de sidste 50 år, og nu vender de pludselig tilbage til jorden. Serien fortæller deres historier. Nogle er helt almindelige mennesker, der blot er blevet gennemsyret med overnaturlige kræfter. Andre oplever vanskeligheder ved at vende tilbage til jorden, som for dem, er en helt ny verden.