Da forbryderen Lester undslipper fra fængslet, stikker eks-kæresten Shelly af sammen med sin lille søn. FBI agenten Malcolm Turner har mistanke om, at Shelly ved, hvor pengene fra Lesters kup befinder sig. I håb om at Shelly vil opsøge sin bedstemor, iværksætter FBI en overvågning af denne "Big Momma's" hus. Problemet er bare, at hun rejser væk på ubetemt tid. Malcolm, som desuden er mester i forklædninger, må derfor træde i karakter som den korpulente sydstats bedstemor...

Da Robert render ind i en gammel bekendt, går hans liv i spåner. Vennen myrdes, men har givet Robert en videooptagelse af et mord, begået af National Security Agency, som jagter terrorister og ønsker ubegrænsede beføjelser til at udspionere alle. NSA sætter en hær af agenter og alle former for elektronisk overvågning ind mod Robert, som gang på gang undslipper på et hængende hår. Men hvor længe kan én mand klare sig mod verdens eneste supermagt?

Hvad sker der, når tre sæt bedste venner bliver fjender? Følg en gruppe klassekammerater og op- og nedturene i deres venskab.

For fem år siden så vi, hvordan den hemmelige FBI-agent og forklædningsekspert Malcolm Turner pågreb en farlig bankrøver ved at påtage sig rollen som Big Momma. Her fem år senere er han blevet gift med Big Mommas barnebarn, Sherrie, og venter deres første barn. Malcolm har derfor droppet det farlige liv som agent i marken til fordel for et bekvemt skrivebordsjob i FBI's pr-afdeling. Men da hans bedste ven og tidligere makker brutalt bliver myrdet, må Malcolm atter gå i aktion, og for at foden indenfor hos den hovedmistænkte forklæder han atter som Big Momma...

Georgia Byrd har en ligefrem væremåde og et hjerte af guld. Desværre har hun ikke så lang tid tilbage at leve i, så hun beslutter sig for at få udlevet sin livs drøm om at opleve Europa. På det gamle kontinent er Georgia facon et friskt pust for de øvrige gæster på hotellet, hvor hun indlogerer sig. Men uret tikker og enden nærmer sig.

I det sydlige Florida nyder Ted Brooks sin karriere som tandlæge, et erhverv han var født til, tror han… En solskinsmorgen får han et brev – hvori der står at han har arvet fra sin oprindelige mor som kommer fra Alaska, problemet er bare han vidste ikke han var adopteret! Ted må bare komme til Alaska, for at se hvor han oprindeligt kom fra og få svar på om det egentligt var meningen om han skulle være tandlæge eller eskimo.