Serien er baseret på retsvidenskablige og politimæssige procedurer. Hver episode fokuserer på en FBI-sag og mysteriet om de jordiske rester. Disse bliver bragt til et retsmedicinsk antropologiteam ledet af Dr. Temperance "Bones" Brennan.

Lilly Rush arbejder for politiet i Philadelphia. Hun tager sig af gamle uopklarede sager, og ved hjælp af ny teknologi, finder hun nye spor i sager man hidtidigt havde troet var umulige at opklare.

Winchester-brødrene følger i deres faders fodspor og bekæmper paranormal ondskab. De er konstant på udkig efter skabninger, som de fleste mennesker tror kun findes i eventyr… og mareridt.

Alison Dubois er en forstadsmor der har en helt speciel evne. Hun er i kontakt med de døde, der sender hende beskeder om hvordan de omkom. Denne evne bruger Alison til at hjælpe med at opklare mystiske kriminalsager.

Serien følger to FBI-agenter – Fox Mulder, spillet af David Duchovny, og Dana Scully, spillet af Gillian Anderson – i deres undersøgelser af usædvanlige sager, der ofte er af en paranormal natur. F.eks. sager om folk, der er blevet bortført af rumvæsener, eller folk der har været i kontakt med overnaturlige mennesker og andre skabninger.

En gruppe soldater, videnskabsmænd og civile på flugt efter et angreb strander milliarder af kilometer fra Jorden, ombord på et rumskib kendt som 'The Destiny'. Med kurs mod det ukendte må de nu kæmpe for at overleve og forsøge at finde en vej hjem igen. De mange farer, intriger og eventyr, som passagererne oplever ombord på 'The Destiny', vil med tiden afsløre, hvem iblandt dem der er helte, og hvem som er skurke.

Winchester-brødrene følger i deres faders fodspor og bekæmper paranormal ondskab. De er konstant på udkig efter skabninger, som de fleste mennesker tror kun findes i eventyr… og mareridt.