Ellis og hans ven, møder den mystiske mand Mud (Matthew McConaughey), der gemmer sig på en øde ø. Mud fortæller, at han har slået en mand ihjel, for at beskytte sit livs kærlighed og nu er eftersøgt. Han påstår, at han skal mødes og stikke af med sin elskede, Juniper (Reese Witherspoon). Skeptiske men også nysgerrige indvilger Ellis og Neckbone i at hjælpe Mud. Drengene indser snart, at sandheden er farligere, end de anede.

I en lille amerikansk by, der stadig lever i skyggen af en forfærdelig mineulykke, der har fundet sted fornylig, forsvinder en teenagedreng pludselig. Da drengens mor, Diane (Elizabeth Banks), danner en uheldig alliance med den eneste overlevede af katastrofen begynder tingene at spidse til. Dianes mand, Bill (Josh Lucas), er muligvis dén, der var skyld i mineulykken, og samtidigt gemmer Owen (Jacob Lofland) på en forfærdelig hemmelighed. Han er søn af en arbejder, der døde i ulykken og konstant mål for mobning og mistro. Stille og roligt blive alle hemmelighederne og løgnene afsløret, og jo mere der dukker på til overfladen, jo mere er der farer for, at de få tilbageværende tråde, der holder byen sammen, bliver revet fra hinanden.

En fattig landmand bliver leder for en gruppe, som er imod slaveri efter den amerikanske borgerkrig i sydstaterne. Sammen gør de oprør mod konføderationen og grundlægger en fri stat. Men kampen om frihed til alle er langt fra overstået.

Thomas og hans gruppe af undslupne sætter alt ind på at finde en kur mod den frygtelige sygdom, som forvandler mennesker til zombie-lignende væsner. Derfor forsøger de at bryde ind i 'Last City'. Men for at komme ind i den, skal de igennem den farligste labyrint, de nogensinde har stået over for. Vil det lykkes dem at komme levende ind i byen - og vil de endelig få svar på de spørgsmål som har fulgt dem, siden de vågnede op inde i den første labyrint?

Thomas og de andre overlevende fra labyrinten vågner til en ny og helt anderledes hverdag. Gruppen befinder sig nu i en aflukket bygning, hvor de tilbydes mad og nyt tøj. Samtidig viser det sig, at der bor andre unge, som også har overlevet tilsvarende labyrinter, og som nu ser frem til en bedre fremtid. Men det går hurtigt op for Thomas, at der er noget helt galt, og at deres nye værter har skumle bagtanker. Derfor igangsætter gruppen en flugt, der uheldigvis fører til endnu flere udfordringer i det golde, farefulde område kaldet Infernoet.