Tilbagevendt fra London har den skarpsindige retsmediciner Sam Ryan fået job på et hospital i Cambridge for at være tættere på sin familie.

Vi befinder os i Birmingham lige efter første verdenskrig, hvor den berømte Peaky Blinders bande huserede. Bandelederen Tommy Shelby (Cillian Murphy) styrer gruppen med hård hånd, men tilkalder sig snart opmærksomhed fra politichefen Chester Campbell (Sam Neill), der får til opgave at rydde op i byen.

Noughts and Crosses finder sted i en alternativ virkelighed, hvor racemæssig segregation dominerer. Serien fortæller historien om Sephy Hadley, som er en del af den herskende, sorte klasse "Crosses", og hendes barndomsven, Callum McGregor, som tilhører den hvide underklasse ”Noughts”. På samme tid som fordomme, mistro og oprør eskalerer, opstår der mere end venskabelige følelser mellem de to hovedpersoner.