Til at starte med omhandler serien tvillingerne Brenda og Brandon Walsh, som sammen med deres forældre, Jim og Cindy, rejser fra en Minneapolis-forstad i Minnesota til Los Angeles-forstaden Beverly Hills. Den første del af serien bevidner om den forandring, det er at flytte, og om hvordan man får nye venner og udlever sine drømme. Blandt andet får Brenda en kæreste som er den hotteste fyr på hele West Beverly High, og Brandon finder ud af, at der skal arbejdes hårdt for at kunne få, hvad man har lyst til.

Gregory House er hovedpersonen, der sammen med sit team af læger, forsøger at diagnosticere patienter ud fra deres oftest kryptiske kombinationer af symptomer. Dette sker igennem den såkaldte differentialdiagnosticering, hvor det bliver forsøgt at finde en diagnose ved, at undersøge om der er grundlag for sygdomme der passer på disse symptomer, og endvidere bruge udelukkelsesmetoden til at påvise denne diagnose